プロローグ
企業による宇宙開発が進み、宇宙移民者（スペーシアン）と地球居住者（アーシアン）の対立が激化していたA.S.（アド・ステラ）101年。小惑星のフロント「フォールクヴァング」にあるヴァナディース機関の研究所では、カルド・ナボのもと、地球のオックス・アース社のMS「ガンダム・ルブリス」が開発されていた。しかし、新技術「GUNDフォーマット」の安全性は証明されず、テストパイロットのエルノラ・サマヤは焦りを募らせていた。
そんな中、GUNDフォーマットを危険視するデリング・レンブランの指示により、MS開発評議会はオックス社への強制執行を決定。特殊部隊「ドミニコス隊」がフォールクヴァングに襲来し、夫ナディム・サマヤらの必死の抵抗も虚しく、研究所は制圧されていく。多くの犠牲が出る中、ルブリスに偶然搭乗していたエルノラの娘・エリクトが起動認証され、敵MSを撃墜してしまう。エルノラは驚きながらも脱出を決意し、ナディムの犠牲のもと、母娘は逃亡に成功する。だが、フォールクヴァングは破壊され、ガンダム開発は凍結された。
Season1
フォールクヴァングの事件から21年後――「ヴァナディース事変」として語られるこの事件の後、GUND技術の開発者たちは「魔女」と呼ばれるようになっていた。水星育ちの少女スレッタ・マーキュリーは、母プロスペラの勧めで、宇宙企業連合「ベネリットグループ」が運営するアスティカシア高等専門学園へ編入。そこで偶然、グループ総裁の娘ミオリネ・レンブランを救ったことで、決闘に巻き込まれていく。
スレッタは学園最強とされるグエル・ジェタークを撃破し、「ホルダー」の称号とともにミオリネの婚約者という立場を手に入れる。学園生活に馴染もうと努力する中で、スレッタは仲間たちとの絆を深めながら、再び戦いに巻き込まれていく。やがて、ガンダムの操縦者であることが公にされ、ガンダム禁止を唱える評議会から糾弾されるも、ミオリネの機転によって「株式会社ガンダム」が設立され、窮地を乗り切る。
その後、地球圏のテロ組織「フォルドの夜明け」が学園の開発拠点を襲撃。スレッタは改修されたエアリアルで応戦し、敵の襲撃を退けるも、ミオリネに「人殺し」と言われてしまい、ふたりの関係に亀裂が入る。
Season2
事件の2週間後、学園には「フォルドの夜明け」のソフィとノレアが編入生として現れる。スレッタはソフィらと対決することになり、戦いの中でソフィは命を落とす。事件を受け、ベネリットグループは総裁選の開催を決定。シャディク、グエル、新たなエランたちがそれぞれの思惑で動き出す。
ミオリネはプロスペラから密かに進められていた計画「クワイエット・ゼロ」を引き継ぐよう打診されるが、スレッタを巻き込まないことを条件に承諾。スレッタは、プロスペラによって自身がエリクトの遺伝子から生まれた存在＝リプリチャイルドであることを知らされ、ガンダム・エアリアルからも不要とされてしまう。
総裁選の最中、ガンダムの量産が明らかとなり、地球でのミオリネの活動は失敗。一方、シャディクの正体と陰謀に気付いたグエルは彼と戦い、勝利する。混乱の中、ノレアの暴走と死により、学園は崩壊寸前に陥る。
その後、宇宙議会連合はベネリット解体を図るも、クワイエット・ゼロが巨大要塞として姿を現し、無人兵器の猛攻によって迎撃される。スレッタはエリクトとプロスペラを止める決意をし、ガンダム・キャリバーンで立ち向かう。ミオリネもクワイエット・ゼロに突入し、システム停止を成功させる。
最終的に、惑星間レーザーの攻撃がエアリアルを襲うも、エリクトは身を挺してスレッタを守り、キャリバーンがそれに応える形でエネルギーの奔流を広げ、戦いを終結させる。エリクトとともにガンダムたちは消滅し、世界は新たな時代を迎える。
