C.E.70年、プラントと「地球連合」の間で発生した戦争は、農業用プラント・ユニウスセブンに核ミサイルが撃ち込まれたことで激化。物量で勝る地球連合軍の勝利が予想されていたものの、戦局は膠着状態に陥り、11か月が経過していた。
C.E.71年、コーディネイターの少年キラ・ヤマトは、中立国オーブのコロニー・ヘリオポリスで平穏な日々を過ごしていた。しかし、コロニー内では連合軍による5機のMS開発と新造戦艦の建造が極秘裏に進められており、その情報を得たザフトのクルーゼ隊が独断で奪取作戦を開始。コロニーは戦場と化し、キラは逃走中にMS工場に辿り着き、かつての親友アスラン・ザラと再会する。
アスランは「イージスガンダム」を奪取し、キラは連合軍技術士官マリュー・ラミアスに促され「ストライクガンダム」に搭乗。戦闘に巻き込まれ、未完成のOSを瞬時に書き換えることで敵機を撃破する。その後、友人たちを守るため、キラはストライクに再び乗り込み、ザフトとの戦いに身を投じる。
地球降下後、キラはアークエンジェルと共に連合軍本部アラスカを目指すが、戦いの中でアスランやザフトの兵士たちと再び対峙する。戦場でアスランと和解したカガリ・ユラ・アスハや、連合軍の思惑を知るうちに、キラは次第に戦争への疑念を深めていく。一方、ザフト内ではアスランの父パトリック・ザラが実権を握り、ラウ・ル・クルーゼと共に強硬策を進める。
戦闘の中でアスランとの戦いは激化し、ニコル・アマルフィの戦死により二人の関係に亀裂が生じ、ストライクとイージスは相打ちとなる。負傷したキラはプラントのラクス・クラインのもとで保護され、彼女から最新鋭機「フリーダムガンダム」を託される。
一方、連合軍はアラスカで超兵器「サイクロプス」を発動し、ザフトの侵攻を迎え撃つと同時に自軍内の不用者を処分。これを知ったキラはフリーダムでアークエンジェルを救援し、撤退を促すが、サイクロプス発動による甚大な被害は避けられなかった。
戦争はエスカレートし、パトリックはジェネシスの使用を決断。アズラエル率いる連合軍も核ミサイルによる攻撃を強行し、ザフトの要塞ボアズを陥落させる。激怒したザフトはジェネシスを発動し、連合軍の基地を壊滅させ、さらに地球への照準を定める。
最終決戦では、キラたち三隻同盟と連合・ザフトの三つ巴の戦いが展開される。ジェネシスによる地球攻撃を阻止すべく、キラはクルーゼが操る「プロヴィデンスガンダム」と対峙。クルーゼは人類の絶望を訴えるが、キラはそれを退け、プロヴィデンスを撃破。アスランは「ジャスティスガンダム」を自爆させてジェネシスを破壊する。
戦争終結とともに、ザフト内の穏健派が連合に停戦を呼びかけ、戦争は終焉を迎える。クルーゼとの戦いで傷ついたキラは宇宙を漂うが、アスランとカガリによって救助され、物語は幕を閉じる。
