本作首次將鋼彈系列的舞台設定於名為**「宇宙紀元」的世界觀中。在這個時空下，人類被分為兩大類：在地球上自然誕生的「自然人」，以及經過基因改造、擁有更強大身心能力的「調整者」。故事的主要矛盾圍繞著自然人對調整者超越常人的能力所產生的嫉妒與憎恨**，這股仇恨最終導致幾乎所有調整者移居外太空，在他們親手設計建造的巨大軌道空間殖民地P.L.A.N.T.內生活，並自稱為「P.L.A.N.T.」，享受著宛如田園詩般的理想生活。然而，最終地球與 P.L.A.N.T. 之間仍爆發了全面戰爭。
地球上主要分為兩大陣營。其一是由多數自然人國家組成的「地球聯合」，其中以歐亞聯邦與大西洋聯邦為主導，並包含一個極端自然人至上主義組織——「藍色宇宙」，其口號是「為了保護我們的藍色與純淨的世界」。然而，地球聯合內部並非鐵板一塊，各民族國家之間存在著激烈的內部爭鬥與不信任。另一個重要勢力則是「歐普聯合首長國」，這是一個堅持中立與孤立主義的國家，位於太平洋上的一座小島，由世襲君主統治，且其國民中也包含部分調整者。
在故事開始前，發生了兩件重大事件。其一是被稱為「血之情人節」的慘劇，事件中隸屬於 P.L.A.N.T. 的一座空間殖民地「尤尼烏斯 7 號」被地球聯合以核彈摧毀；其二是 P.L.A.N.T. 的反擊，他們將中子干擾器深埋地殼中，導致地球上的核能反應、遠程雷達與無線電通訊系統全面癱瘓，使大部分地區陷入停電與通訊中斷，並迫使機動兵器只能依靠可充電電池作為動力來源。
儘管 P.L.A.N.T. 人口稀少，但其科技水平極高，開發出大量先進技術，使其在戰爭初期取得壓倒性優勢。
故事從歐普聯合首長國擁有的太空殖民地「海利歐波里斯」展開，該殖民地秘密為地球聯合開發了5 台先進機動戰士，以此換取技術數據與歐普聯合軍隊共享。同時，海利歐波里斯還為地球聯合建造了一艘獨特的航母戰艦——「大天使號」，作為這 5 台機動戰士的母艦。然而，P.L.A.N.T. 所屬的札夫特軍突襲了海利歐波里斯，企圖奪取這些新型機體。在札夫特軍入侵期間，一名歐普聯合的學生、同時也是調整者的煌·大和為了保護朋友，駕駛了 GAT-X105「攻擊鋼彈」 抵禦入侵者，最終殖民地卻在激戰中遭到嚴重破壞。
隨著海利歐波里斯的毀滅，倖存者搭乘大天使號展開前往地球聯合阿拉斯加基地的旅程。途中，煌駕駛攻擊鋼彈擊退多次札夫特軍的襲擊，但在一次與童年好友阿斯蘭·薩拉的戰鬥中，雙方幾乎同歸於盡。煌倖存後被一名盲人牧師帶往 P.L.A.N.T. 的一處殖民地，在當地調整者家庭中療養。
此時，大天使號抵達阿拉斯加，但遭到札夫特軍的全面攻擊，地球聯合部隊慘遭重創，戰局陷入崩潰邊緣。為了拯救局勢，煌駕駛由拉克絲·克萊因授意偷出的札夫特高性能核動力機動戰士——ZGMF-X10A「自由鋼彈」，成功阻止了札夫特與地球聯合之間的激戰。然而，阿拉斯加基地最終還是被摧毀。
隨後，大天使號撤退至中立國歐普聯合，並在其新造艦「草薙號」的協助下進入太空，與拉克絲·克萊因領導的 P.L.A.N.T. 反對派以及竊取的札夫特新型戰艦「永恆號」會合，組成「三艦同盟」，以阻止戰爭持續擴大。
阿斯蘭在得知煌倖存後，奉命駕駛札夫特新型機動戰士 ZGMF-X09A「正義鋼彈」 追擊煌並奪回自由鋼彈。然而，在發現其父親——札夫特最高評議會激進派領導人派屈克·薩拉意圖進行種族滅絕計畫後，阿斯蘭選擇背叛父親，加入三艦同盟。
最終戰役中，地球聯合利用從自由鋼彈與正義鋼彈動力系統中竊取的數據，開發出搭載中子干擾器對消技術的核武器，企圖摧毀 P.L.A.N.T. 的殖民地。札夫特則啟動了超級武器「創世紀」，利用強大的微波雷射進行種族滅絕行動。經過三艦同盟的干預，創世紀最終被摧毀，戰爭宣告結束。
隨著和平條約的簽署，自然人與調整者之間的戰爭最終劃下句點。
