西暦1999年、突如宇宙より飛来し太平洋上の南アタリア島に落下した巨大物体は、全長1,200m超に及ぶ宇宙戦艦だった。これにより異星人の実在と彼らの間の戦争の存在を知った人類社会は、宇宙からの脅威に対処すべく地球統合政府を樹立。世界規模の紛争（統合戦争）を経て、墜落艦を改修し「マクロス」と命名する。
2009年のマクロス進宙式当日、地球付近に異星人の一方の陣営「ゼントラーディ軍」の艦隊が出現する。その存在を感知したマクロスの主砲システムが勝手に動作し、戦艦群を撃破する。マクロスの正体はゼントラーディと敵対する陣営、監察軍が仕掛けたブービートラップであり、人類は否応なく異星人との戦争に巻き込まれることとなる。ゼントラーディ軍の包囲網から逃れるため、マクロスはフォールド航行により月の裏側への待避を図る。しかし制御に失敗し南アタリア島一帯を巻き込み、冥王星軌道付近に到着する。さらにフォールドシステム自体も消失し、通常のロケット推進のみでの地球への長い帰還の旅を強いられることになる。
その途上、南アタリア島住民5万8千人はマクロス艦内に街を再建し、戦争の傍らで普段の生活を営んでいた。アクロバットパイロットの「一条輝」は戦火のなかで出会った少女、「リン・ミンメイ」を守るため軍に入隊し、可変戦闘機「バルキリー」のパイロットとなる。ミンメイは艦内で人気アイドル歌手となり、輝にとっては次第に遠い存在になるが、一方で喧嘩相手の上官、「早瀬未沙」の存在が少しずつ大きくなっていく。
やがて、戦いのなかでゼントラーディ人の実態が次第に判明する。彼らは遺伝子操作により人種改良された、生まれつき戦うことしか知らない戦闘人種であり、地球人を「文化」を持つ人種「プロトカルチャー」と恐れていた。文化との接触で次第に変容していく地球攻撃艦隊を、マクロス、地球ともども消滅させるべくゼントラーディの基幹艦隊が出現し、総攻撃により地球に住む生命の大半が失われる。しかしマクロスとの交戦中に地球の文化に偶発的に触れ、それによって目覚めたゼントラーディ地球攻撃艦隊は地球人と手を組み、ミンメイの歌により敵にカルチャーショックを与え、その隙に基幹艦隊旗艦に攻撃を仕掛けるという作戦を実行に移し、勝利を収める。
戦争終結後、焦土と化した地球の復興が進められる一方で、地球の暮らしに馴染めない一部のゼントラーディ人が各地で問題を起こし、不満分子が集結しはじめる。輝は未沙と親密になりながらもすれ違うことが多くなり、各地で歌手として活動しながらも行き詰まったミンメイは、輝に思いを寄せるようになる。やがて戦力を増大させたゼントラーディ人勢力は、統合の象徴たるマクロスを破壊すべく攻撃を仕掛けるが、約2年ぶりに浮上したマクロスの反撃により失敗に終わる。輝と再会したミンメイは、軍人を辞めて自分と一緒にいてほしいと願うものの、やはり輝と未沙の絆は固く、ミンメイはひとり歌とともに生きていく道を歩みはじめる。
