プロローグ
西暦2199年。地球は異星国家「ガミラス」と数年にわたる星間戦争を行っていた。圧倒的な軍事力を持つガミラスに防衛艦隊は壊滅寸前となり、地球は遊星爆弾による爆撃で地上が壊滅し、汚染された。人類は地下都市へと追いやられたが、地表の汚染は地下都市にも達し始めており、人類絶滅まで1年と迫っていた。
そんな中、地球はガミラスとは異なる異星人の惑星「イスカンダル」からの技術供与を受け、恒星間航行可能な宇宙戦艦「ヤマト」を完成させる。そして、イスカンダルに存在する汚染浄化システム「コスモリバースシステム」を受け取るため、艦長沖田十三の下、古代進・島大介・森雪ら乗組員を乗せたヤマトは、16万8千光年彼方の大マゼラン銀河のイスカンダルへ、往復33万6千光年の旅に臨むことになる。
序盤
地球から旅立ったヤマトは、地球初の超光速航法（ワープ）に成功したものの、ワープ途中に障害物があったため木星圏でワープアウトし、木星に不時着してしまう。木星はすでにガミラスによってフォーミングされて前線基地となっており、ヤマトはガミラス戦艦3隻との初戦に打ち勝ち、波動エンジンの副産物である次元波動砲の試射によって前線基地を殲滅する。
友軍の救難信号を受信したヤマトは、救助のため土星の衛星・エンケラドゥスへと降下するが、ガミラス艦の強襲を受けて戦闘となる。難破船を発見した古代は、それが先の大戦において兄が乗船していた駆逐艦『ゆきかぜ』であることを知り、改めて兄の死を受け止める。
遊星爆弾の発射基地である冥王星のガミラス基地を叩くべく、沖田は航空隊との連携攻撃を開始する。しかし、反射衛星砲によるロングレンジ攻撃により、ヤマトは冥王星の海へと沈んでしまう。航空隊との連携もあって、反射衛星砲を撃破したヤマトは補給基地を破壊し、これまで地球を苦しめてきた遊星爆弾の発射を阻止することに成功する。
ヤマトは太陽圏と恒星間空間の境界《ヘリオポーズ》を通過しようとしていた。地球の家族との最後の通信を許可されたクルー達は、その後「赤道祭」を楽しむ。その後、ガミラスの独裁者であるアベルト・デスラーによって立案された「デスラー魚雷」が使用され、ガス生命体が増殖してヤマトを襲う。さらに、灼熱の恒星グリーゼ581のフレアに挟まれ絶体絶命に陥るが、フレアの熱によってガス生命体を焼却し、フレアを波動砲で撃ち抜いて突破する。
デスラーは、ヤマトにイスカンダル女王スターシャ・イスカンダルが関与していることを確信し、勇将エルク・ドメルを派遣する。
中盤
次元断層でのガミラス人との初の直接対面や、ドメル艦隊との交戦、惑星ビーメラ4での乗組員の反乱、イスカンダルからの最初の使者であったイスカンダル第三皇女ユリーシャの目覚め、航路の中間地点であるバラン星に集結する敵大艦隊の中央突破などを経て、ヤマトは大マゼラン銀河へ到達する。ヤマトは大マゼランの入り口である七色星団においてドメルとの決戦に臨み、辛勝を収めるが、戦闘の中で森雪がユリーシャと間違えられて敵に拉致される。
さらに、ガミラスとイスカンダルが双子星であることが明らかとなる。ガミラス本星での戦いの末、雪はヤマトへと生還し、ガミラスもデスラーの独裁政権が崩壊して新たな門出を迎える。
終盤
そして、ついにヤマトはイスカンダルへたどり着いたが、スターシャは地球が波動エネルギーを兵器転用した波動砲の存在を理由に、コスモリバースシステムの提供に難色を示す。しかし、ヤマトが波動砲を自身や誰かを守るために用いていたことを周囲から聞かされたスターシャは、考えを改める。古代はスターシャより、戦死したと思われていた彼の兄・古代守が、捕虜として護送される途中の事故でイスカンダルへ漂着し、重傷を負って彼女にかくまわれていたもののヤマト到着前に死亡してしまったことを知らされる。そして、波動砲の封印と引き換えにコスモリバースシステムはヤマトへ組み込まれ、古代守の思念はシステムの核となる。そしてヤマトは、地球へと旅立つ。
エピローグ
地球への帰路のさなか、ヤマトはデスラーの襲撃を受け、白兵戦の中で雪が瀕死の重傷を負い、地球を目前にして命を落としてしまう。地球への帰還や仲間の結婚を祝う乗組員達に雪の死を伏せて嘆き悲しむ古代の姿に、古代守はコスモリバースシステムを起動させて雪を蘇生させるが、その代償として古代守の思念は消滅し、システムは再起動不能に陥る。しかし、遊星爆弾症候群の悪化により末期へ陥っていた沖田が、目前となった地球の姿に感慨の言葉をつぶやきながら艦長室で息絶えると、システムが「新たな思念」を得て、再起動する。
西暦2199年12月8日、ヤマトはついに地球への帰還を果たし、地球が本来の青い姿を取り戻して物語は終了する。
