西元2191年，人類史上首次與地外智慧生命體發生接觸，對象為擁有壓倒性軍事力量的外星種族——「加米拉斯」。不幸的是，這場接觸未能和平落幕，反而引爆了全面戰爭。在加米拉斯的強勢進攻下，地球防衛艦隊節節敗退，加米拉斯更在冥王星基地設置了武裝據點，並以其發射的遊星炸彈不斷轟炸地球，造成地表荒廢、污染、大氣破壞，人類被迫退居地下都市求生。
然而，地下都市也無法長久維持生機，能源枯竭、糧食不足、暴動四起，污染甚至開始向地下滲透，人類文明面臨徹底崩潰的邊緣。
到了2198年，地球接收到來自異星行星「伊斯坎達爾」的訊息，並提供了一項關鍵技術——「次元波動引擎」，使地球擁有了星際航行能力。人類立即啟動了以這項技術為核心的宇宙戰艦建造計劃，這便是後來的「大和號」。
2199年1月，科學家預估，地球人類距離滅絕僅剩下一年。面對危機，聯合國宇宙軍第一艦隊提督 沖田十三於冥王星宙域發動代號「メ號作戰」的迎擊行動。作戰期間，一艘暗號為「天照」（アマテラス）的神秘宇宙船進入太陽系。兩名年輕宇宙軍士官——古代進與島大介於火星回收了「天照」墜毀機體中的重要艙體，隨後由撤退的霧島號將其帶回地球。
該艙體內回收的裝置即為「波動核心」，其被安裝進正在建造中的「大和號」，成為宇宙戰艦的動力核心。而古代等人也因此被遴選為「大和號」的乘員之一。雖然眾人一度以為自己將參與的是宇宙移民計畫「出雲計畫」，實際上，他們真正參與的卻是名為「大和計畫」（ヤマト計画）的秘密任務——前往伊斯坎達爾，取得可淨化地球污染的裝置，以拯救人類文明。
隨著「大和號」自地球拔錨、正式啟航，它成功突破太陽系內的光速限制，踏上長達33萬6千光年、跨越銀河的遠征之旅。 這是人類最後的希望，也是大和號承載的唯一使命——在一年之內，抵達伊斯坎達爾，拯救地球！
