1999年7月、のちにマクロスと名づけられる異星人の宇宙船が地球へと落下した。この艦よりもたらされたさまざまなオーバーテクノロジーの奪い合いに端を発する争いは、やがて統合戦争と呼ばれる世界的な戦争に発展する。
戦争末期の2008年。地球統合軍の戦闘機パイロット工藤シンは、反統合同盟との交戦中、人型に変形する新兵器、可変戦闘機SV-51に乗機を撃墜され、今なお伝説が生きる南海の孤島、マヤン島に流れ着く。そこでシンは「風の導き手」と呼ばれる島の巫女サラ・ノーム、その妹で都会にあこがれる少女マオ・ノームと出会う。マオとの関わりのなかで、心を閉ざしていたシンは笑顔を取り戻し、かたくなに島の掟を守り、よそ者を警戒するサラとも次第に打ち解けてゆく。
一方、落下した宇宙船と同様の反応を示す物体がマヤン島付近の海底に沈んでいることを察知した統合軍は、「AFOS(エイフォス)」と呼称されるこの古代の遺物を回収すべく、可変戦闘機VF-0を配備した特務部隊を派遣し、反統合同盟はこれに奇襲攻撃を仕掛ける。両者の争いに巻き込まれたシンは統合軍に合流し、ロイ・フォッカー少佐が率いる可変戦闘機部隊「スカル小隊」に配属され、機種転換訓練を受ける。そしてシンは、フォッカーの大学時代の先輩で、AFOSとマヤン島の調査のために部隊と同行する文化人類学者アリエス・ターナーの護衛任務を与えられ、マヤン島に戻ることになる。
シンは森のなかで、サラの歌に反応して花が開き、周囲の岩が宙に浮かびあがる光景を目撃する。これについてサラは、争いが島に持ち込まれたことで、マヤンの伝説にうたわれる人類の創造主にして、終末の日に「滅びの歌」を歌うとされる「鳥の人」の目覚めが近づいている兆候だと話す。シンとサラが接近したことで、ふたりの仲が気になるマオは、シンを海底に連れていき自分の「宝物」を見せる。その正体はAFOS、すなわち「鳥の人」の首で、反統合同盟は統合軍に回収された胴体と、この首を狙って動き出す。シンはマオの頼みを受けて「鳥の人」の首を奪還するが、反統合同盟の攻撃によりマヤンの村は火の海と化し、シンの機体は撃墜され首も所在不明となる。戦闘に巻き込まれ幼児退行を起こしたマオはアリエスの指示により、統合軍の研究チームに引き渡される。
シン、サラ、アリエスは反統合同盟に捕らえられ、そこへアリエスの師、Dr.ハスフォードが姿を現す。ハスフォードはかつてサラをそそのかして島の掟を破らせたことで「鳥の人」の秘密を知り、これを呼び覚まそうとしていた。その言葉にサラが心の傷をえぐられ悲鳴をあげると、「鳥の人」をかたどった岩が飛来し、シンとサラはこれに乗って脱出する。掟を破ったせいで島に災いを招いたと自分を責め、傷ついた森を癒すために歌うサラに合わせ、シンはサラの心を癒すために歌い、やがてふたりは口づけを交わす。一方、人の血液と同じ組成をもつ「鳥の人」の体液を輸血され、マヤンの儀式によって巫女の力に目覚めたマオは災いの到来を感知し、ほどなくして反統合同盟によりマヤン島に気化爆弾が投下される。
森が焼き払われたことによって発見された「鳥の人」の首、そしてサラとアリエスは反統合同盟の手に落ちる。シンとフォッカーはそれぞれの大切な女性を救うためVF-0で出撃し、立ちはだかる反統合同盟のパイロットたちと激戦を繰り広げる。しかし、サラの眼前でシンの機体は撃ち落とされ、その悲しみに呼応して「鳥の人」の胴体と首が結合し、覚醒を遂げる。サラを取り込んだ「鳥の人」は、銀河に進出する力を持ちながら争いを続ける人類を消し去るべく「滅びの歌」を歌い、絶大な力で両陣営への攻撃を開始する。シンは怒りと恐れにとらわれて「鳥の人」を攻撃しようとするが、マオの言葉を受けて武装を解除し、サラを信じて呼び掛け正気を取り戻させる。しかし統合軍は「鳥の人」を破壊すべく「オペレーション・イコノクラスム」を発動し、反応弾を発射する。サラは島を守るため「鳥の人」のバリアを展開して爆発する反応弾を包み込み、そのまま空の彼方へと消え去る。アリエスを救えなかったフォッカーはその最期を看取り、機体が破損し脱出不能となったシンは、サラとマヤンの民の歌声を耳にしながら、金色に輝く海に没する。そして、シンの機体が海中から光に包まれて浮上し、天高く飛び立ってゆく光景が描かれ、物語は終わる。