西暦2035年の地球。太平洋の海底の裂け目から襲来した異種族「プリカーサー」の操る怪獣と人類の巨大兵器「イェーガー」の激戦が終結してから10年が経過した。世界は平穏を取り戻したが、怪獣の再来を恐れるPPDC（環太平洋防衛軍）は、新世代のイェーガーを開発し、若いパイロットたちを訓練していた。
10年前の最後の戦いで戦死した英雄スタッカー・ペントコストの息子、ジェイク・ペントコストは優秀なパイロットだったが、軍を除隊し違法転売に手を染めていた。ある日、スクラッパーという小型イェーガーを自作していた孤児の少女アマーラ・ナマーニと出会い、彼の運命が変わる。
逮捕されたジェイクは、義姉でありPPDCの事務総長である森マコから、無罪放免と引き換えにパイロット訓練生の教官を務めるよう命じられる。アマーラも訓練生となり、ジェイクは同期のネイト・ランバートとコンビを組み、イェーガー「ジプシー・アベンジャー」のパイロット任務を再開する。
その頃、中国のシャオ産業は、社長リーウェン・シャオと元PPDC研究員ニュートン・ガイズラー博士の協力のもと、新型無人イェーガーの開発を進めていた。しかし、会議場を謎の漆黒のイェーガー「オブシディアン・フューリー」が襲撃し、ジェイクとネイトが迎撃するも、戦闘に巻き込まれたマコが死亡する。
マコが残した手掛かりをもとに、ジェイクとネイトはシベリアの廃棄されたイェーガー燃料工場でフューリーと再戦する。勝利したものの、フューリーのコクピットは怪獣の細胞で覆われていたことが判明し、フューリーが怪獣と機械の融合体であることが明らかになる。
PPDCはドローン・イェーガーを採用するが、ニュートンがプリカーサーの手下であることが発覚し、ドローンが暴走して各地で破壊活動を始める。最終的にニュートンの陰謀はリーウェンの協力で阻止されるが、3体の怪獣が地球に侵入してしまう。
ジェイク、アマーラ、訓練生たちはイェーガーで日本へ向かい、富士山を目指す怪獣たちと戦う。合体した怪獣に仲間のイェーガーが次々と破壊される中、ジェイクとアマーラは最後の手段としてジプシー・アベンジャーを巨大な質量弾として怪獣に突撃させ、富士山火口で合体怪獣を撃破し、人類を救うのだった。
