2090年代，距離與傑特拉帝人（ゼントラーディ）之間的宇宙戰爭結束已過去約80年，地球人類社會逐漸重建，文明蓬勃發展。然而，就在這個看似和平的時代，地球即將面臨新的外星威脅——來自馬爾杜克（マルドゥーク，Marduk）族的入侵。
馬爾杜克軍擁有不亞於傑特拉帝人的戰鬥能力，並且也運用歌聲作為武器，操縱其戰鬥部隊。面對這樣的敵人，地球統合軍依循過去對傑特拉帝人成功的經驗，再次試圖以「明美攻擊」（即利用歌聲感化敵人）來對抗馬爾杜克軍，卻發現對方的歌聲力量更為強大，使地球陷入了前所未有的危機之中。
此時，一位熱血的電視記者——神崎響，在戰火中深入前線採訪，意外闖入馬爾杜克艦隊，並成功解救了一名神秘的昏迷少女——伊絲蒂（イシュタル）。她其實是馬爾杜克的「歌巫」，負責透過歌聲指揮部隊作戰。
在神崎響的陪伴與帶領下，伊絲蒂逐漸理解了地球的文化與情感，也開始對過去自己所扮演的角色產生懷疑。她從響的口中得知，傳奇戰艦SDF-1 馬克羅斯（マクロス），其實原本是來自於名為「亞爾斯（アルス）」的文明，並非為戰爭而生，而是用來傳遞愛與文化的象徵。
然而，神崎響卻因為私自闖入軍方設施、且未報告伊絲蒂的身分而遭到拘禁。就在馬爾杜克軍即將對地球發動最終總攻擊之際，部分擁有遠見的統合軍高層秘密釋放了響，並與女飛官蘇菲一同負責重新啟動封存中的馬克羅斯號。
雖然馬克羅斯成功升空並發射主砲，但依然無法擊沉敵方旗艦。在人類面臨絕望時刻，伊絲蒂現身，走上當年林明美唱歌的位置，演唱了歌曲《もういちど LOVE YOU》（再一次·愛你），並透過所有通訊頻道將歌聲傳遞至整個宇宙，最終感化了馬爾杜克軍，讓戰火終止。
三日後，馬爾杜克軍與地球簽訂和平條約，新的領導者帶領重新找回文化與情感的族人，啟程前往宇宙的另一端探索未來。而伊絲蒂則在臨行前，向神崎響與蘇菲道別——這段三角戀情也將成為她心中永遠無法割捨的記憶與思念……
這是一段融合戰爭、愛情與文化衝突的傳說，也是馬克羅斯系列中再度用「歌聲」感動宇宙的篇章。
