在宇宙仍處於混沌的某個時代，存在著「西之星」與「東之星」兩顆星球。西之星由唯一的國家統治，君主是絕對王亞瑟（アーサー）；而東之星仍是群雄割據、戰亂不休的時代。
西之星的多雷米村（ドンレミ村） 住著少女貞德‧輝夜‧達爾克（ジャンヌ・カグヤ・ダルク），她經常夢見一對男女在火焰中毀滅的幻象，因此被附近居民稱為「惡魔附身」。聽聞此事的學者 李奧納多‧達文西（レオナルド・ダ・ヴィンチ） 為了探究夢境的真相，帶著她奪取了航海家馬哲蘭（マゼラン） 的星船，並一同前往東之星。
此時的東之星，尾張國（オワリの国） 的織田家嫡子織田信長（オダ・ノブナガ） 以「大傻瓜（大うつけ）」之名為人所知，與摯友 明智光秀（アケチ・ミツヒデ） 及家臣 豐臣秀吉（トヨトミ・ヒデヨシ） 一同過著自由散漫的日子。某日，甲斐國（カイ国） 率領 戰甲武裝（イクサヨロイ） 軍隊進攻織田砦，信長感覺到戰國變革即將來臨，便與光秀、秀吉立誓要開創新時代。此刻，一艘自西之星墜落的星船掉落在附近，信長前去查看，遇見了貞德與巨大的戰甲武裝。他毫不猶豫登上並成為駕駛員，擊退追兵。這台機體由達文西命名為「THE FOOL（ザ・フール）」。
獲得 THE FOOL 的信長，隨即面對武田信玄（タケダ・シンゲン） 率領的武田軍來襲。在苦戰之際，邪馬台國（ヤマタイ国）女王卑彌呼（ヒミコ） 突然現身，以婚姻為條件，將「雷之神器」授予 THE FOOL。憑此力量，信長成功擊退信玄，並舉行「婚約儀式」。然而不久後，武田軍再度進攻，並在西之星來的蓋烏斯‧尤利烏斯‧凱撒（ガイウス・ユリウス・カエサル） 協助下擊潰織田軍，導致織田信長之父 織田信秀（オダ・ノブヒデ） 戰死。織田家內部的繼承紛爭再起，有一派試圖擁立弟弟織田信勝（オダ・ノブカツ），甚至暗殺信長。
光秀判斷信勝的溫和政權無法保護國家，遂親手槍殺他。同時，信長也遭暗殺者襲擊，卑彌呼為庇護他中彈，但幸運存活。經歷一連串事件後，信長成為織田家當主，並挑戰信玄的一騎討，最終獲勝。然而信玄被凱撒暗算殺害，凱撒卻反將此事嫁禍於信長，並宣稱要親手替信玄報仇，甚至與上杉謙信（ウエスギ・ケンシン） 結盟。
隨著貞德專用戰甲武裝「奧爾良（オルレアン）」 完成，以及信長獲得秀吉的 「悟空（ゴ・クウ）」，織田軍逐步壯大。但仍未完全熟練的他們，很快迎來凱撒大軍的進攻。儘管信長利用計謀以三台戰甲武裝將凱撒逼入險境，卻因東之星龍脈回應凱撒的意志，顯現出新武器，其力量波及織田領土造成巨大破壞。窮途末路之際，信長邀凱撒赴茶會，暫時休戰。
茶會中，雙方交換情報，凱撒以迎娶信長的妹妹市姬（イチヒメ） 為條件與其結盟。市姬被奪引發光秀不滿。其後，西之星派出漢尼拔‧巴卡（ハンニバル・バルカ） 與查理曼（シャルルマーニュ） 為刺客，他們以神器壓制信長。然而此時，背叛西之星的凱撒與謙信加入戰局，協助擊退刺客，但貞德卻被擄走。
為拯救貞德，信長、凱撒等人搭乘卑彌呼的「安土（アヅチ）」穿越星海前往西之星。貞德遭切薩雷‧波吉亞（チェーザレ・ボルジア） 與 尼科洛‧馬基雅維利（ニッコロ・マキャベリ） 拷問，瀕臨處刑。幸而安土抵達，信長救出她，並於貞德故鄉 多雷米村（ドンレミ村） 地下發現連接兩星的古代遺跡「天橋立（アマノハシダテ）」。安土返回東之星時，光秀與凱撒卻被困留在西之星。
隨後，卑彌呼駕駛安土至東之星聖地黃泉比良坂（ヨモツヒラサカ），回憶過往。西之星之王亞瑟則派最強將軍亞歷山大（アレクサンダー） 遠征東之星。光秀在神秘力量幫助下返回東之星，但信長與謙信卻敗於亞歷山大的壓倒性力量。秀吉亦身受重傷。
信長為獲新力量前往黃泉比良坂，體內寄宿龍之力。亞歷山大則試圖掌控龍脈，但結界啟動令其能量停止。同時，留在西之星的凱撒因受亞瑟言辭感動，啟動東之星的天橋立，使亞瑟的空中神殿 帕雷‧納圖拉（パレ・ナトゥーラ） 降臨。信長與凱撒再次會面，凱撒嘗試和平交涉，但信長拒絕。凱撒擄走市姬並與信長決鬥，最終彼此理解。然而，突然出現的雙子刺客奈爾（ネル）與比安奇（ビアンキ）襲擊，凱撒與市姬雙雙殞命。
光秀因貞德所見「破壞王」的天啟與連串悲劇，愈發懷疑信長。另一方面，亞瑟為召喚聖杯，甚至利用名為「完美者（ペルフェクタ）」的不死人來聚集神器持有者。光秀獨自面會亞瑟，見到父親光綱（ミツツナ） 的幻象，最終背叛信長，歸順亞瑟。
為阻止聖杯發動，信長、貞德以及半身機械化復活的秀吉，駕駛安土突入帕雷‧納圖拉。卑彌呼因能力消耗殆盡，最終無法再戰，在將信長與貞德送入神殿後，於信長懷中逝去。
神殿中，信長與光秀決裂，光秀讓貞德宣布亞瑟才是「救世王」。神器持有者齊聚，聖杯顯現。信長拒絕亞瑟的理想世界，與亞歷山大展開最終決戰。光秀雖受秀吉譴責，但仍決意以自身意志斬殺信長。
亞瑟被戰火波及而死，帕雷‧納圖拉崩毀。戰場陷入混亂，信長與光秀最終決鬥。達文西完成《最後的晚餐》畫作，卻驚覺信長才是帶來亂世的「猶大」，而光秀才是真正的救世王。信長終於敗於光秀，臨終將未來託付於他，並悟到自己不再被此世界所需要，遂與貞德化為光芒消逝，祈願轉生於仍有戰亂的世界。
歲月流轉至現代，那幅描繪信長等人的《最後的晚餐》陳列於美術館。故事最終以與信長、貞德相似的少年少女相遇的場景落幕。
