2013年,在太平洋深處出現了一個稱為「突破點」的宇宙傳送門,許多被稱為「怪獸」(Kaiju)的外星巨獸透過此門侵入地球,並陸續摧毀了環太平洋地區的多個主要城市,給人類帶來了巨大的傷亡和損失。為了對抗怪獸,全球各國合作研發出「機甲獵人」(Jaeger),這是專門對抗怪獸的巨大武裝機器人,由兩名操縱者透過「神經元連結」(Drifting)同步操作,這場人類與怪獸之間的戰役因此持續了下去。2020年,美國機甲「吉普賽危機」在攔截一隻即將登陸阿拉斯加的第三量級怪獸時,駕駛員萊利和彥西·貝克特兄弟為了保護一艘受困於深海的漁船,導致機甲嚴重損毀,彥西不幸陣亡。萊利雖然倖存並最終擊敗了怪獸,但因失去親兄弟的內疚選擇隱居,在海灣地區當建築工人維生。
五年後,隨著怪獸等級不斷攀升,各國的機甲獵人逐漸無法抵擋。總指揮官史塔克·潘特考斯得知各國政府不再提供援助後,下令將僅存的四架機甲:「暴風赤紅」(中國)、「車諾阿爾法」(俄羅斯)、「衝鋒發現號」(澳洲)以及已修復升級的「吉普賽危機」,全數調往位於香港的「破碎穹頂」基地,計畫以戰術核武器摧毀突破點。正在阿拉斯加修建圍牆的萊利被史塔克召回,勉強重返戰場。在挑選副駕駛時,萊利相中史塔克麾下的日裔工程師森真子,兩人在對打中平手,讓萊利確信她是最佳人選。然而,在吉普賽危機的試運行中,萊利和真子在首次連結時,因受到喪親之痛的影響而分心,真子甚至陷入回憶無法自拔,險些釀成大禍,最後控制室緊急切斷電源才制止危機。衝鋒號的駕駛查克·韓森高傲地認為他們不適合參與行動,而萊利也從真子的回憶中得知,她曾在東京被怪獸襲擊時由史塔克救出。
基地中的科學家紐頓·蓋茲勒使用從怪獸身上取得的大腦樣本,進行了史上首次「人獸連結」實驗,並成功揭露一個驚人的真相:近年來出現的怪獸全都是由外星族群「先驅」克隆培育的,而這些怪獸的目的就是協助「先驅」消滅人類,以便佔領地球,待地球的自然資源耗盡後再轉移至其他星球。為了確認此訊息,史塔克命令紐頓再次進行實驗,並介紹當地販賣怪獸稀有器官的黑市商人漢尼拔·周,以獲得新的樣本,同時透露他之所以能取得大量行動資金,是因為與漢尼拔合作。不久後,兩隻第四量級的怪獸全速逼近香港,史塔克下令除吉普賽危機外的三架機甲前往攔截;而紐頓在市中心找到漢尼拔的店面,解釋自己為了人獸連結實驗需要樣本,但漢尼拔推測怪獸趕往香港是因為它們具有群體智慧,追蹤到了紐頓的實驗,於是準備避難,並將紐頓趕出門。
暴風赤紅與車諾阿爾法在兩隻怪獸的聯合攻擊下被毀,駕駛員也一同陣亡。怪獸的電磁脈衝導致衝鋒號和基地停電,當時正在避難所中的紐頓被包圍,命懸一線。此時,萊利和真子駕駛的吉普賽危機因核能供電,得以重新上場,與兩隻怪獸激戰,並最終擊敗它們,讓兩人重拾信心,並獲得眾人讚譽。史塔克在下令計畫繼續進行時,突然流鼻血,便向萊利透露,他十年前在東京救下真子當天,由於初代機甲缺乏防輻射技術,再加上長時間駕駛,導致他患上輻射中毒,至今只能依靠藥物抑制病情。此時,兩隻第四量級的怪獸從突破點現身,駐守在突破點前,史塔克決定代替因負傷無法駕駛的查克之父赫克,冒險陪同查克運送核彈。
紐頓隨著漢尼拔的開採團隊來到怪獸屍體前摘取器官,但發現該怪獸的大腦已在戰鬥中毀損。不過,怪獸體內剛好懷有一隻幼獸,幼獸瞬間從母體腹部爬出,將漢尼拔吞食,但最後因臍帶纏繞脖子而窒息死亡。紐頓因此幸運地獲得了一顆完整的大腦樣本,赫曼也趕來決定與他共同進行連結實驗。當兩架機甲來到深海突破點邊緣準備投放核彈時,得出新結論的紐頓和赫曼緊急跑來通知眾人,突破點具有類似「生物辨識」的功能,任何沒有怪獸基因的物體都無法穿過。當大家陷入困境時,史上第一隻第五量級的巨獸從突破點現身。由於在水中無法使用陸地武器,兩架機甲在三隻怪獸的圍攻下受到嚴重損傷,儘管設法殺死了一隻怪獸,但仍陷入絕境。因核彈投放裝置已被毀,史塔克和查克決定自我犧牲,引爆核彈與另一隻怪獸同歸於盡,並重創了巨獸。
萊利和真子趁機衝向巨獸,用機甲的核反應爐燒穿其胸膛,並與巨獸的屍體一同通過突破點。萊利先將因缺氧而昏迷的真子送進逃生艙,隨後獨自駕駛機甲抵達突破點的另一側,啟動核反應爐的自爆系統後迅速進入逃生艙脫離。機甲的自爆導致突破點坍塌,徹底阻斷了怪獸入侵的通路。赫克接任總指揮官後,宣布突破點已被摧毀,為這場歷時十二年的怪獸戰役劃下句點。隨著任務完成,基地的人員興奮不已,兩個逃生艙也順利浮上海面,真子喚醒昏迷的萊利,兩人在救援直升機到來時相擁而泣。與此同時,漢尼拔在香港被幼獸吞食後割開其腹部逃生,但無法找到他那雙鑲金的皮鞋。